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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
兔年“说文解字”：“卯兔”有哪些文化内涵？******
中新网北京1月20日电(记者 上官云)转眼间，农历兔年来了。按照生肖纪年的说法，十二生肖包括鼠、牛、虎、兔、龙、蛇、马、羊、猴、鸡、狗、猪，流传至今。
十二生肖的历史很悠久，据说在先秦时期已有相关记载。北京中外文化交流研究基地副主任孟德宏表示，兔子的生命力极强，我们的先民很早就将兔子当做瑞兽加以看待，《瑞应图》中记载，“赤兔大瑞，白兔中瑞”。
他在接受中新网记者专访时提到，结合十二地支，人们常常说的“卯兔”，本身其实代表着黎明、春天、无限的生机与活力。
资料图：南京市工艺美术大师、非遗剪纸传承人陈耀在其工作室展示他创作的兔年剪纸作品，迎接新春佳节的到来。 中新社记者 泱波 摄“卯兔”的“卯”有啥含义？
关于十二生肖或者说“属相”的起源，有着不同说法。有观点认为，生肖文化起源于图腾文化；也有观点认为，十二生肖起源于动物崇拜。
在人们的口口相传中，也常常能听到“卯兔”的叫法。孟德宏认为，“卯”是十二地支之一。用“卯”来与“兔”相对应，说明古人认为二者之间存在着某种特定的联系。
“卯”的甲骨文字形，则很像是门被打开的样子，例如《说文解字》认为“卯”“象开门之形”，并指出“二月为天门”。在此基础上，段玉裁解释为“卯为春门，万物已出”。
同时，《说文解字》也将“卯”音训为“冒也。二月万物冒地而出”。段玉裁引用《律历志》进一步阐发说，“卯之为言茂也。言万物茂也”。
从文字学角度来看，“冒”有草木萌生之意，“茂”可以指草木繁盛，指的就是人间二月草长莺飞的美好时光。就四季而言，“卯”意味着春意浓浓；就一天而言，“卯”在时间上指早上五点到七点左右，代表着破晓的黎明。
资料图：市民在北京一花卉市场挑选年宵花，迎接中国农历兔年。 中新社记者 张宇 摄“综合起来看，‘卯’的甲骨文字型传递的就是开门纳福的寓意，万物从冬季的沉睡中复苏。”孟德宏说。
兔子是人们眼中的瑞兽
依据甲骨文来看，孟德宏认为，“兔”基本就是“兔子”的象形。《说文解字》如此解释“兔”，“兽名，像踞，后其尾形”。
长长的大耳朵，萌态十足，这是“兔子”给人们留下的印象之一。孟德宏说，兔子的生命力很强，很早就被先民们当做瑞兽加以看待。
“兔子的繁衍能力也很强，因为这些特点，它们在民俗文化中很受老百姓的喜爱。”他解释，在民俗传统中，先民们大多都有“生殖崇拜”，期待多子多孙、人丁兴旺。
据《瑞应图》载，“赤兔大瑞，白兔中瑞”。古时人们发现白兔以后，大多会敬献给朝廷，以显示国富民强。
此外，《三国演义》中吕布的坐骑就叫做“赤兔马”。孟德宏觉得，以“赤兔”命名骏马，很可能和兔子跑得快这个特点有关。
资料图：图为济南市民在家中张贴兔年福字。 赵晓 摄兔子善于奔跑，所以也有“静如处子动如脱兔”一说。汉字“逸”即从兔会意，表示的就是像兔子一样飞快地奔跑，这种奔跑的姿势优美、飘逸，能引起人们很好的审美体验。
所以，人们常常说的“卯兔”，本身其实代表着黎明、春天、无限的生机与活力。
“兔”的文化内涵
在中国传统生肖文化中，兔子活泼机灵，是活力和幸福的象征。
比如，嫦娥奔月在中国是耳熟能详的民间传说，当人们想起广寒宫、桂花树时，往往也会想到可爱的玉兔。
孟德宏认为，憨态可掬的“兔儿爷”也是中国民间艺术的产物，其造型生动诙谐，深受儿童喜爱，寄寓着人们各种美好的愿景。
可爱的兔子为何能被选入十二生肖？孟德宏认为，除了传说和民间故事之外，也可能因为兔子与人们的生活密切相关。
他提到，大文学家韩愈写过一篇文章，叫做《毛颖传》，第一段讲“毛颖者，中山人也。其先佐禹治东方土，养万物有功，因封于卯地，死为十二神”，也佐证了上述说法。
日常生活中，与“兔”相关的成语典故也很多，常见的比如狡兔三窟、守株待兔等等。
资料图：《钱兔似锦》内画作品。 王天祥 摄玉兔呈祥与花好月圆
对中国人来说，包括兔子在内的十二生肖不只是简单的动物形象，更是刻在记忆深处的文化符号。
孟德宏说，《礼记》中对“兔”这个字有相关记载。此外，陆佃云，兔，吐也。明月之精，视月而生。故曰明视。所以人们很早之前就把月亮和兔子联系在一起了。
“而且大家常说花好月圆，春节、中秋等都是我们特别重视的节日，最盼望的就是团圆，兔子就成为月亮乃至团圆的一个代名词。”他说。
正所谓“玉兔呈祥”，在各式剪纸窗花、绘画作品中，经常会有兔子的身影出现，寄托着人们的美好心愿，也彰显着中华优秀传统文化。
“甲骨文中的‘兔’字就是象形字，很好地抓住了兔子外形最突出的特点。这就是咱们先民们造字时很了不起的地方，生动传神地传递出语义信息。”孟德宏由衷地感叹道。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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